RESUMO
As doenças reumatológicas autoimunes, na maioria das vezes, possuem uma via genética comum para a autoimunidade. Vários genes foram associados com as doenças reumatológicas, para tanto iremos analisar somente alguns genes nos quais há várias evidências da existência de associação com risco ou proteção de doença autoimune. O fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kappa B), o qual regula as respostas imunes e inflamatórias, está associado com esclerose sistêmica (ES), artrite reumatoide (AR) e lúpus eritematoso sistêmico (LES), assim como os genes CXCR2 e CXCL8. Já a interleucina 10 (IL-10), que é uma citocina anti-inflamatória, está associada com quase todas as doenças reumatológicas. Neste artigo, revisamos os potenciais papéis desses genes no sistema imunológico e em diversas doenças reumatológicas. Com relação à IL-10, diversos estudos foram realizados, porém em sua maioria contraditórios - alguns encontraram ausência de associação e outros encontraram associação em diferentes polimorfismos do genes. Já em relação ao NF-kappa B, somente foi estudado em AR e LES, e não foram observadas análises significativas relevantes. Os polimorfismos genéticos do gene CXCR2 foram associados com ES, mas não estão associados com AR e LES. Já os polimorfismos genéticos do gene CXCL8 não estão associados com ES, mas estão associados com AR.
The autoimmune rheumatologic disorders mostly have a common genetic path to the autoimmunity. Several genes have been associated with rheumatologic disorders; therefore, we are analyzing just the ones in those containing several evidences of the existence of association with the risk or protection from autoimmune disorder. The nuclear factor kappa beta (NF-kappa B), which regulates the autoimmune and anti-inflammatory responses, is associated with systemic sclerosis (SS), rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE), just as the CXCR2 e CXCL8 genes. On the other hand, the interleukin-10 (IL-10), which is an anti-inflammatory cytokine, is associated with almost all rheumatologic disorders. In this article, we are reviewing the potential roles of these genes in the immune system and in several rheumatologic disorders. In relation to IL-10, several studies have been carried out, but most of them are controversial - some detected the absence of association, and others found association in different genetic polymorphisms. Conversely, in relation to NF-kappa B, it was studied just in RA and SLE, and no relevant significant analyses were observed. The genetic polymorphisms of the CXCR2 gene were associated with SS, but not with RA e SLE. On the other side, the genetic polymorphisms of the CXCL8 gene are not associated with SS, but with RA.
Assuntos
Humanos , Polimorfismo Genético , Doenças Autoimunes/genética , Doenças Reumáticas/genética , Predisposição Genética para Doença , Doenças Reumáticas/imunologia , Interleucina-8/genética , NF-kappa B/genética , Interleucina-10/genética , Receptores de Interleucina-8B/genéticaRESUMO
O antígeno leucocitário humano G (HLA-G) é uma molécula não clássica de complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I, caracterizada por baixo polimorfismo em sua região codificadora, um padrão de distribuição tecidual limitado em condições fisiológicas e expressão por meio de isoformas solúveis e acopladas à superfície de membranas por meio de splicing alternativo. O HLA-G é bastante conhecido por estar envolvido na indução e na manutenção da tolerância entre o sistema imunológico materno e o feto semialogênico ao nível da interface fetoplacentária. Além disso, diversos estudos apontam para um papel imunorregulatório mais amplo dessa molécula. Neste contexto, a expressão de HLA-G em doenças inflamatórias e reumatológicas é uma área relativamente recente de pesquisa. Os primeiros estudos descreveram a expressão de HLA-G em várias miopatias inflamatórias, dermatite atópica e psoríase cutânea. Com base nos achados de que o HLA-G poderia desviar respostas T helper para o tipo Th2, foi levantada a hipótese de que o HLA-G seria uma molécula protetora nas respostas inflamatórias. Neste artigo, revisamos os potenciais papéis da molécula HLA-G no sistema imunológico e em diversas doenças reumatológicas, tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose sistêmica e outras.
Human leukocyte antigen G (HLA-G) is a non-classic class I major histocompatibility complex (MHC) molecule characterized by low polymorphism in its coding region, a limited tissue distribution pattern in physiologic conditions, and expression through soluble isoforms and isoforms bound to surface membranes through alternative splicing. HLA-G is fairly known since it is involved in induction and maintenance of tolerance between the maternal immunologic system and the semi-allogeneic fetus at the level of the fetal-placental interface. Besides, several studies have indicated a wider immunoregulatory role of this molecule. In this context, the expression of HLA-G in inflammatory and rheumatologic diseases is a relatively recent research area. The first studies described the expression of HLA-G in several inflammatory myopathies, atopic dermatitis, and cutaneous psoriasis. Based on the findings that HLA-G could divert T helper responses to the Th2 type, it was hypothesized that HLA-G would be a protective molecule in inflammatory responses. In this article, we review the potential roles of the HLA-G molecule in the immune system and in several rheumatologic diseases, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, systemic sclerosis, and others.
Assuntos
Humanos , Antígenos HLA-G/fisiologia , Doenças Reumáticas/etiologia , Antígenos HLA-G/genética , Tolerância Imunológica , Doenças Reumáticas/genéticaRESUMO
Os genes Killer Immunoglobulin-like Receptors (KIR) expressam-se como receptores que estimulam ou inibem as células Natural Killer (NK). As células NK fazem parte da imunidade inata e através de seus receptores KIR identificam células-alvo que apresentam moléculas HLA (Human Leukocyte Antigen) modificadas ou diferentes, induzindo à sua lise. Os receptores KIR são resultados da expressão dos genes KIR (19q13.14) na membrana celular das células NK, os quais são polimórficos e formam haplótipos. A diversidade de frequência dos haplótipos KIR em certas populações sugere que alguns indivíduos apresentam diferentes níveis de proteção contra algumas doenças e o balanço entre inibição e ativação celular mediada pelos receptores KIR e seus ligantes faz com que a célula NK possa auxiliar o organismo na vigilância imunológica. Além disso, há várias evidências da existência de associação de genótipos KIR ativadores com risco aumentado de doença autoimune.
Killer Immunoglobulin-like Receptor (KIR) genes express as receptors that activate or inhibit Natural Killer (NK) cells. The NK cells are part of the innate immune response and, through their KIR receptors, they identify target cells that have modified or different HLA (Human Leukocyte Antigen) molecules, inducing their lysis. The KIR receptors result from the expression of KIR genes (19q13.14) on the cell membrane of NK cells, which are polymorphic, and form haplotypes. The diversity of the frequency of KIR haplotypes in certain populations suggests that some individuals have different levels of protection against some diseases. The balance between cell inhibition and activation enables the NK cell to help the organism in immunological surveillance. In addition, there is evidence of the association of activating KIR genotypes with an increased risk for autoimmune disease.
Assuntos
Humanos , Doenças Autoimunes/genética , Receptores KIR/genética , Doenças Reumáticas/genética , Doenças Reumáticas/imunologia , Predisposição Genética para Doença , Células Matadoras Naturais/fisiologiaRESUMO
A interferência por RNA (RNAi) é um mecanismo de silenciamento gênico pós-transcricional conservado durante a evolução. Esse mecanismo, recentemente descrito, é mediado por pequenos RNAs de fita dupla (dsRNAs) capazes de reconhecer especificamente uma sequência de mRNA-alvo e mediar sua clivagem ou repressão traducional. O emprego da RNAi como uma ferramenta de terapia gênica tem sido muito estudado, especialmente em infecções virais, câncer, desordens genéticas herdadas, doenças cardiovasculares e mesmo em doenças reumáticas. Aliados aos dados do genoma humano, os conhecimentos do silenciamento gênico mediado por RNAi podem permitir a determinação funcional de praticamente qualquer gene expresso em uma célula e sua implicação para o funcionamento e homeostase celular. Vários estudos terapêuticos in vitro e in vivo em modelos de doenças autoimunes vêm sendo realizados com resultados encorajadores. As vias de quebra de tolerância e inflamação são alvos potenciais para terapia com RNAi em doenças inflamatórias e autoimunes. Nesta revisão vamos recordar os princípios básicos da RNAi e discutir os aspectos que levaram ao desenvolvimento de propostas terapêuticas baseadas em RNAi, começando pelos estudos in vitro de desenvolvimento de ferramentas e identificação de alvos, chegando até os estudos pré-clínicos de disponibilização da droga in vivo, e testes em células humanas e modelos animais de doenças autoimunes. Por fim, vamos revisar os últimos avanços da experiência clínica da terapia com RNAi.
RNA interference (RNAi) is a post-transcriptional gene silencing mechanism preserved during evolution. This mechanism, recently described, is mediated by small double-stranded RNAs (dsRNAs) that can specifically recognize a target mRNA sequence and mediate its cleavage or translational repression. The use of RNAi as a tool for gene therapy has been extensively studied, especially in viral infections, cancer, inherited genetic disorders, cardiovascular and rheumatic diseases. Together with data from human genome, the knowledge of gene silencing mediated by RNAi could allow a functional determination of virtually any cell expressed gene and its involvement in cellular functioning and homeostasis. Several in vitro and in vivo therapeutic studies with autoimmune disease animal models have been carried out with promising results. The pathways of tolerance breakage and inflammation are potential targets for RNAi therapy in inflammatory autoimmune diseases. This review will present the basic principles of RNAi and discuss several aspects of RNAi-based therapeutic approaches, from in vitro tool design and target identification to in vivo pre-clinical drug delivery, and tests of autoimmune diseases in human cells and animal models. Finally, this review will present some recent clinical experience with RNAi-based therapy.
Assuntos
Humanos , Terapia Genética , Interferência de RNA , Doenças Reumáticas/genética , Doenças Reumáticas/terapia , Doenças Autoimunes/genética , Doenças Autoimunes/terapia , Terapia Genética/métodos , Doenças Reumáticas/imunologiaRESUMO
INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica sistêmica autoimune que provém de uma desordem incapacitante. Até hoje, a etiologia da AR é desconhecida. No entanto, já se cogitou a existência de indivíduos geneticamente passíveis de tê-la. Muitos estudos já foram realizados em todo o mundo, como, por exemplo, na Polônia, Argentina, Chile, México, Brasil, Colômbia, entre outros países, com relação à influência entre os alelos HLA-DR e a doença, mas não no Equador. OBJETIVO: O principal objetivo deste estudo foi determinar a participação dos alelos de HLA classes I e II em pacientes com AR. PACIENTES E MÉTODOS: Esta pesquisa foi desenvolvida em 30 pacientes adultos com AR, previamente diagnosticados de acordo com os critérios de classificação do Colégio Norte-Americano de Reumatologia (ACR, 1987) e 28 controles. Para a tipificação de HLA classes I e II, adotou-se a técnica PCR-SSP, e as significâncias estatísticas foram avaliadas pelo teste de Qui-Quadrado. RESULTADOS: O HLA-DR4 está presente em 76,7 por cento dos pacientes, com uma frequência alélica de 45 por cento, enquanto apenas 21 por cento dos sujeitos controle o apresentaram. O teste de Qui-Quadrado confirma que as variáveis HLA-DR4 e RA estão altamente vinculadas (X² = 11,38, P = 0,00074). CONCLUSÃO: Há frequência maior de HLA-DR4 e HLA-DR14. Os resultados encontrados são similares aos encontrados em outros estudos. Porém, seria desejável aumentar o tamanho da amostra para encontrar um maior número de perfis genéticos e de alelos envolvidos.
INTRODUCTION: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic systemic inflammatory autoimmune disease that originates from a disabling disorder. To date, the etiology of RA is unknown. However, the existence of genetically susceptible individuals was considered. Many studies have been performed worldwide, for example, in Poland, Argentina, Chile, Mexico, Brazil, and Colombia, among others, regarding the influence between HLA-DR alleles and disease, but not in Ecuador. OBJECTIVE: The aim of this study was to determine the involvement of Class I and II HLA alleles in patients with RA. PATIENTS AND METHODS: This study was conducted in 30 adult patients with RA previously diagnosed, according to the classification criteria of the American College of Rheumatology (ACR, 1987) and 28 controls. For Class I and II HLA typing, we adopted the PCR-SSP, and statistical significances were evaluated by Chi-Square. RESULTS: HLA-DR4 is present in 76.7 percent of patients, with an allele frequency of 45 percent, while only 21 percent of control subjects presented it. The chi-square confirms that HLA-DR4 and RA variables are highly bound (X2 = 11.38, P = 0.00074). CONCLUSION: There is increased frequency of HLA-DR4 and HLA-DR14. The results are similar to those found in other studies. But it would be desirable to increase the sample size in order to find a greater number of genetic profiles and alleles involved.
Assuntos
Adulto , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Alelos , Artrite Reumatoide/genética , Genes MHC Classe I/genética , Genes MHC da Classe II/genética , Doenças Reumáticas/genética , EquadorRESUMO
La enfermedad de Scheuermann es una cifosis torácica baja que se desarrolla en la pubertad, de etiología desconocida y que parece tener un patrón de herencia dominante. Para estudiar la causa genética se reportan aquí los haplotipos presentes en una familia mestiza mexicana con enfermedad de Scheuermann. Los resultados muestran que el haplotipo HLA-A2, B18, DR3, SC31-2 estuvo presente en los tres individuos afectados con esta enfermedad. En conclusión, este estudio muestra el patrón de herencia dominante de esta enfermedad; la asociación con los genes del complejo principal de histocompatibilidad requiere estudios de población abierta